Colón fue un gran autodidacta, lo cual le permitió leer los tratados geográficos antiguos. Creía en las afirmaciones de Aristóteles y Ptolomeo acerca de la redondez de la tierra lo cual llamaba su atención por descubrir tal afirmación. Pensó que se podía alcanzar la costa oriental de Asia navegando hacia el oeste, además algunos marineros le informaron de la existencia de islas que le servirían para hacer escala en la navegación, por lo que en 1480 estaba decidido a abrir una ruta naval hacia Asia por el oeste basándose en la redondez de la tierra. Dado el interés económico que suponía este proyecto por aquel entonces, Colón ofreció su proyecto al rey Juan II de Portugal, el cual rechazó su propuesta, por lo que ofreció este a los Reyes Católicos, los cuales lo rechazaron en un principio ya que lo consideraban inviable, pero finalmente Isabel la Católica aprobó el proyecto firmando las Capitulaciones de Santa Fe, en las que concedía a Colón una serie de privilegios como contrapartida a su arriesgada misión. Con la financiación necesaria, y con la ayuda de Pinzón, Colón partió con tres carabelas (la Pinta, la Niña y la Santa María) del puerto de Palos (Huelva) el 3 de agosto de 1492.

Colón navegó hasta Canarias y luego hacia el oeste, alcanzando la isla de Guanahaní (que ellos bautizaron como San Salvador, actual isla de Watling en las Bahamas) el 12 de octubre de 1492. Fue la primera vez que un grupo de europeos pisaba tierras americanas, aunque ni Colón ni sus tripulantes eran conscientes de ello. El 28 de octubre llegaron a Cuba y el 6 de diciembre a la isla de La Española (Santo Domingo). El 24 encalló la Santa María y con sus restos se construyó allí un primer establecimiento español el fuerte La Navidad. Navegaron hasta la costa de Samaná y el 16 de enero de 1493 tomaron rumbo a España.

Colón realizó tres viajes más para continuar la exploración de aquellas tierras. En el segundo descubrió Cuba, Jamaica y Puerto Rico y fundó la ciudad de La Isabela y a finales de 1494 descubría América del Sur (Cumaná), pero lo ocultó hasta su tercer viaje. La tercera flota partió en 1498 desde Sanlúcar de Barrameda. Desde Canarias pasando por Cabo Verde. En este viaje descubrió la isla de Trinidad y la isla Margarita. Volvió a La Española y se encontró con un fuerte descontento por parte de los españoles que allí quedaron sintiéndose engañados por Colón, de hecho, algunos españoles que regresaron acusaron a Colón ante la corte por mal gobierno. Esto hizo que los reyes enviasen, en 1500, a La Española a Francisco de Bobadilla, administrador real, el cual detuvo a Colón y lo devolvió preso a España. A su llegada recuperó su libertad, pero perdió prestigio. No obstante, no desistió por seguir descubriendo nuevas tierras.

En su cuarto viaje en 1502 exploró Honduras, Nicaragua, Costa Rica y Panamá. En 1503, en el que fue su último viaje por las Antillas descubrió las islas Caimán a las cuales puso por nombre Las Tortugas debido a la gran cantidad de tortugas que había en ellas. Su regreso fue en 1504.

Colón fallecía el 20 de mayo de 1506 en Valladolid.